最近学习了一些人工智能在材料及交叉学科中的知识，和大家分享一下我的一些思考。
材料科学发展历程
2011年6月，第44任美国总统奥巴马在卡耐基·梅隆大学发表了以“先进制造业伙伴关系”为主题的演讲，并正式发布了美国的《先进制造伙伴关系计划》。作为该计划的一部分，“为强化全球竞争力的材料基因组行动规划”，也就是材料基因组计划正式启动。这一计划的推出，为后续新材料研发领域的技术探索和模式创新奠定了重要基础。这个阶段的主要特点是高通量计算、高通量实验以及数据挖掘。
2016年至2020年，进入了数据驱动新材料研发的阶段。2016年5月5日，《Nature》杂志将“利用机器学习算法，从失败或不成功的实验数据预测新材料的合成”一文放上封面。研究人员利用机器学习算法，基于失败实验数据预测新材料合成，并且在实验中，机器学习模型预测的准确率超过了经验丰富的化学家。这一成果充分展示了机器学习在材料研发领域的强大潜力，也使得这一阶段成为数据驱动新材料研发的关键时期。在这个阶段，材料成分设计、工艺优化、性能预测与提升、元素作用规律分析、构效关系挖掘等方面都借助数据驱动的方式取得了显著进展。
同年，我国工业和信息化部、科技部等部门联合发布了《新材料产业发展指南》。这份指南明确提出要加速新材料与信息技术的融合，突出大数据、数字仿真等技术在新材料研发设计中的作用。这一政策导向为国内新材料研发领域注入了新的活力，也为人工智能等技术在该领域的应用提供了政策支持。
2020年6月11日，OpenAI发布了GPT-3语言模型，这一事件成为了新的转折点。从2020年至今，我们进入了人工智能驱动新材料科研发的阶段。在这个阶段，智能计算、自主实验以及人工智能驱动生成式人工智能成为了重要的发展方向。 此外，研究人员还开发出了一种基于大型语言模型的智能系统Coscientist，该系统能自主设计、规划和执行复杂的化学实验，通过整合大型语言模型与实验自动化工具，推动化学研究向更高自主性发展。
正是在这样的背景下，我们看到了人工智能在新材料设计研发领域的作用日益凸显，研发模式也在发生着根本性的变革。过去十多年，人工智能在新材料设计研发里的作用越来越大，研发模式正在发生着根本性变革。
人工智能基本概念
首先介绍一下人工智能的相关概念
- 人工智能是指一类通过计算机程序模拟人类智能的技术和学科，其目标是让机器具备像人类一样的感知、推理、学习和决策能力。
- 机器学习 (Machine Learning,ML)是人工智能的一个子领域，它让计算机系统能够在没有明确编程的情况下从数据中学习，并自动改进其性能;简而言之，机器学习通过从历史数据中提取模式和规律，来进行预测或决策。
- 深度学习是机器学习的分支，通过多层神经网络（如卷积网络、循环网络等）模拟人脑神经分层结构，能自动从海量数据中学习抽象特征和复杂模式，无需人工手动设计特征。深度学习的核心优势：对数据的逐层抽象表征能力，广泛应用于图像识别、自然语言处理、语音识别等领域，推动了人工智能从感知到认知的发展。
按照训练样本提供的信息以及反馈方式的不同，将机器学习算法分为监督学习、无监督学习和强化学习。
| 类别 | 核心特点 | 典型应用场景 |
|---|---|---|
| 监督学习 | 利用带有标签（Label）的训练数据，学习输入与输出的映射关系，实现对未知数据的预测 | 分类、回归 |
| 无监督学习 | 不依赖带标签数据，从无标签数据中发现潜在结构、模式或关系，由机器自主总结规律 | 降维、聚类 |
| 强化学习 | 聚焦智能体（Agent）与环境的互动，通过试错寻找最优策略，以最大化长期累计奖励 | 机器人行走、游戏AI决策 |
深度学习领域的具体网络模型可分为 卷积神经网络、Transformer 神经网络、图神经网络，是深度学习实现不同任务的 “工具”。
| 网络模型类型 | 核心思想 | 典型应用 | 优势 |
|---|---|---|---|
| 卷积神经网络（CNN） | 通过卷积层自动提取数据的局部特征，利用参数共享和权值复用减少模型参数量，特别适合处理具有网格结构的数据（如图像、音频、视频）。 | 图像分类（如 ResNet、VGG）、目标检测（如 YOLO、Faster R-CNN）、语义分割（如 U-Net）；音频处理（如语音识别）；自然语言处理（如文本分类中的 TextCNN） | 对局部特征敏感，参数量少，训练效率高；适合处理具有平移不变性的数据（如图像中的物体无论出现在哪个位置，都能被识别） |
| Transformer 神经网络 | 基于自注意力机制（Self-Attention），让模型能够关注输入序列中不同位置的关联，彻底抛弃了 CNN 和 RNN 的结构，特别适合处理序列数据（如文本、语音）。举例：翻译“她在巴黎学会了法语，现在能流利交流”时，会分析词与词的关联强度（如“巴黎”和“学会了法语”关联度高），翻译“学会了”时参考前后文避免歧义。 | 自然语言处理（如 GPT、BERT、T5）、机器翻译（如 Transformer 模型）；语音识别；图像生成（如 Vision Transformer, ViT） | 长距离依赖建模能力强，可并行计算（相比 RNN 更高效）；可扩展性好，通过预训练 + 微调（如 GPT-4、Llama）在各种任务上取得 SOTA 效果 |
| 图神经网络（GNN） | 直接处理图结构数据（如社交网络、分子结构、知识图谱），通过节点间的消息传递（Message Passing）学习图的表示。 | 社交网络分析（如用户推荐、社区发现）；化学分子性质预测（如药物发现）、知识图谱推理；交通流量预测、蛋白质结构分析 | 显式建模实体间的关系（边），处理非结构化数据；可迁移性强，同一模型可应用于不同大小和结构的图 |
Python应用实例
python基础知识：https://mp.weixin.qq.com/s/2l_9CHxJGGHWw0zXV34y1A
人工智能深度学习机器学习教程:https://github.com/TarrySingh/Artificial-Intelligence-Deep-Learning-Machine-Learning-Tutorials
Scikit-learn：Python 中经典的机器学习库，集成大量常用机器学习算法，如分类（决策树、支持向量机等 ）、回归、聚类、降维等，还提供数据预处理、模型评估等工具，助力开发者快速实现机器学习任务流程。
PyTorch：深度学习框架，为构建和训练神经网络提供便利。支持动态计算图，灵活性高，在科研和工业界广泛应用，便于开发者实现深度学习模型，如计算机视觉、自然语言处理等领域的各类网络架构 。
举例
| 序号 | 算法名称 | 原理 | 在新材料研发中的应用 |
|---|---|---|---|
| 1 | 层次聚类 | 是一种基于簇间相似度的聚类算法，通过计算不同类别数据点间的相似度，将相似度高的逐步合并，形成树形的聚类结构。聚类过程分为凝聚式（自底向上，从每个数据点作为一个单独的类开始，不断合并相似的类）和分裂式（自顶向下，从所有数据点都在一个类开始，逐步分裂成更小的类）两种方式 | 在新材料研究中，可对具有相似XRD图谱（能提供材料结晶度、晶粒大小等信息）的材料进行聚类，通过这种方式发现了16种拥有优秀锂离子电导率的潜在固态电解质材料，极大加速了新材料的发现效率 |
| 2 | 随机森林 | 属于集成学习算法，通过构建多个决策树并将它们的预测结果进行组合（分类任务投票，回归任务取平均值）来提高模型的泛化能力和稳定性。构建决策树时，会对样本和特征进行随机抽样，使每个决策树有一定差异，从而降低模型方差，避免过拟合 | 无机晶体材料微观层面由各种配位环境堆叠而成，原子的微观配位环境对材料宏观物理、化学属性有重要影响，利用随机森林算法可对无机晶体材料微观配位环境进行预测 |
| 3 | 图神经网络（GNN） | 是一种直接在图结构数据上运行的神经网络，能处理具有复杂关系的数据（如社交网络、分子结构等）。通过节点之间的消息传递机制学习节点和图的表示，每个节点的特征会根据其相邻节点的特征进行更新，从而捕捉图中的结构信息和节点间的依赖关系 | 将图神经网络与大型材料数据库相结合，除直接预测材料属性外，还可以训练出通用的经验力场。基于Atomly材料数据库，使用图神经网络架构构建开箱即用的预训练原子间势能模型GPTFF（Graph – based Pre – trained Transformer Force Field） |
| 4 | 图卷积神经网络（GCN） | 是图神经网络的一种变体，专门用于处理图结构数据的卷积运算（通过多个不同的卷积核对输入数据进行卷积运算，自动提取数据中的特征）。在图的拓扑结构上定义了卷积操作，通过聚合相邻节点的特征来更新当前节点的特征，从而学习到图的局部和全局结构信息，在节点分类、图分类等任务中表现出色 | 2018年，Tian Xie等人首次将图卷积神经网络的概念引入材料科学领域，构建的图卷积神经网络直接使用材料的晶体结构作为输入特征，避免了繁琐的特征工程，能对材料的多方面属性做出精准的预测，如材料的形成能、绝对能量等 |
数据库介绍
- 世界级材料数据库：如The Materials Project、AFLOW、NIST等。The Materials Project(
https://legacy.materialsproject.org/)还充当使用开源软件共享和分析数据的平台,包括高通量工作流、数据构建流程、数据可视化工具和社区代码等，这些都是材料数据处理和分析的关键技术支撑。 - 新材料大数据中心：我国也在2024年启动了国家新材料大数据中心的建设（
https://www.matbd.cn/）以此来提高数据服务新材料产业发展的能力。 - BioMGE：一个用于采集和分析生物医用材料和多组学数据的数据库（
http://mgehic.nmdms.ustb.edu.cn/#/）。但是目前数据量好像并不多。
材料基因数据库构建
某些领域可能没有公开的数据库，需要自己去构建数据。在数据管理方面需要注意的是 FAIR 原则。
F（可发现）：意味着数据能够被容易地找到，方便用户发现所需数据。A（可访问）：指数据应该是可获取的，用户能够以合适的方式访问到数据。I（可互操作）：表示数据能够在不同的系统和平台之间进行交互和操作。R（可重用）：即数据可以被多次使用，用于不同的研究或应用场景。
遵循 FAIR 原则有助于提高数据的可用性和价值，促进数据的有效利用和共享。
- 数据汇聚：把文献专利（文献、行业报告、专利等 ）、多尺度模拟仿真、经验模型 / 机理模型、设计制备表征等数据，收集起来 。 跨平台传输与处理：这些数据得在不同平台间传输、处理，变成 “AI Ready” （能被人工智能利用 ）的形式，存进材料基因数据库 ，还得让数据库做到高可用、结构化、集成化 。
- 数据处理与智能环节：一方面对材料基因编码，整理组分特征表，用机器学习算法等搞配方工艺性能的自动化训练、主动学习 ；另一方面基于数据库，训练材料大模型，做配方工艺推荐、感知用户需求，打造智能推荐智能体 。
- 支撑应用：最后用这些数据和智能能力，支撑材料正向 / 逆向设计，在组分、配比、结构设计，还有性能预测、工艺优化等应用层发挥作用 。
总结： 收集数据→处理存库→智能加工→支撑应用，充分利用材料研发相关数据，利用人工智能助力新材料开发。
目前，也有一些团队开发了集成式数据处理平台（https://www.matcloud.com.cn/）。该平台相当于一个材料建模工具、高性能计算集群，材料数据库、以及机器学习工具。可以进行结构建模、设计工作流、自动化开展模型训练等。
生物材料表面物理化学性质对生物响应的调控机制
接下来介绍人工智能在生物材料中的应用。首先需要了解的是：
- 生物材料表面的拓扑结构、硬度、功能基团、生物分子、离子、电荷及表面自由能等性质，通过调控分子与细胞信号通路（如整合素介导的黏附、细胞骨架重组、基因表达）影响生物响应。例如，拓扑结构可使细胞的形状发生改变，功能基团通过化学结合激活信号通路，表面自由能影响蛋白吸附构象。
- 修饰生物材料表面的多种化学策略及其在调控生物响应中的应用：生物正交化学（Bio-orthogonal chemistry）（在生物体系中能够进行的化学反应，这些反应不会与生物分子发生非特异性相互作用。）、光可诱导化学（Photoinducible chemistry）、杯芳烃化学（Calixarene chemistry）、点击化学（Click chemistry）。
生物材料的生物相容性（宿主响应）本质上由表面物理化学性质与体内生化信号通路的相互作用决定。当前研究常忽视化学在其中的桥梁作用（如材料表面功能基团的种类和含量难以量化）。材料表面物理化学特性（如功能基团、离子等 ），需借化学作用（如化学键合、化学信号传递 ），才能触发体内生化信号通路。
目前面临的关键问题：
- 表面拓扑、硬度、功能基团等性质如何调控细胞信号传导？
- 生物材料与周围微环境的相互作用机制尚不明确。
- 现有评价标准（如 ISO 10993）难以全面反映复杂生物响应。
利用深度学习辅助预测植入物成骨能力
传统方法局限：现有评估成骨能力的方法（如PCR、ALP染色、ARS染色）存在明显不足：耗时较长（其中ARS染色需21天）、效率低下，且在表面改性后性能差异大，难以实现标准化评估。
研究目的：开发一种基于早期细胞形态和深度学习的高通量筛选方法，以快速预测植入物表面的成骨能力。
一、数据来源与处理
- 数据来源：通过Web of Science检索关键词，筛选2006-2024年的108篇文献，提取钛及钛合金表面培养的BMSCs或MC3T3-E1细胞的早期形态图像（接种后3天内，以24小时为主）及7天ALP活性值（成骨分化标志物）。
- 标签定义：以纯钛表面细胞ALP活性为基准（设为1），改性表面ALP值与基准值的比值为相对值，据此划分两类：
- Class 1：相对值<1.3或无统计学差异（p≥0.05），表示成骨能力弱；
- Class 2：相对值≥1.3且p<0.05，表示成骨能力强。
- 预处理：通过归一化（转灰度图）、数据增强（旋转/翻转/裁剪）、去噪（高斯滤波）、边缘检测、缩放等步骤，将数据集扩充至11310张图像。
二、深度学习模型开发与评估
- 候选模型与迁移学习：选取8种经典模型（如AlexNet、DenseNet121等），基于ImageNet数据集（140万张图像）进行预训练，再通过迁移学习适配细胞图像分类任务。
- 评估方法：采用十折交叉验证（将数据集随机划分为10个等规模子集，每次用9个子集训练、1个子集验证，重复10次取平均值），通过损失曲线、准确率曲线及6项指标（准确率、特异性、precision、召回率、F1-score、AUC）评估模型性能。
三、模型筛选与整合
- 单模型筛选：在单一模型中，AlexNet和ShuffleNetV2性能最优，准确率分别为0.8500±0.0094和0.8360±0.0132。
- 模型整合：通过特征融合整合上述两模型，构建出OIODNet，其各项评估指标均超过0.98。
水凝胶在物理化学和生物反应方面的应用
1. Cao H. et al. Signal Transduct Target Ther. 2021 Dec 16;6(1):426.
2. Owh C. et al. Trends Biotechnol. 2023 Apr;41(4):476-479. 水凝胶的理化性质（如刚度、降解性）通过调控细胞 – 基质相互作用和信号传导通路，最终决定细胞行为（如分化、迁移）和水凝胶的生物医学功能。例如： 刚度→整合素 clustering→FAK激活→YAP 核转位→干细胞成骨分化；孔隙大小→细胞迁移模式→RhoA 信号→肿瘤细胞侵袭；粘弹性→应力松弛→β1 整合素聚集→血管生成。
AI 引导抗菌肽水凝胶设计：精准治疗耐药菌感染
一、预训练模型构建
基于大量肽数据，利用UniProt数据集对AMP-GPT模型进行预训练，为后续抗菌肽生成搭建基础框架。使模型通过学习海量肽序列，掌握肽的基本特征（如氨基酸组成规律、序列结构模式等）和潜在模式。
- 训练目标：训练目标设定为最小化负对数似然。这一目标的本质是让模型学会根据序列中前面的氨基酸，准确预测出下一个氨基酸的概率。通过最小化负对数似然，模型能不断优化对肽序列生成概率的估计，最终具备生成符合肽序列特征的能力，为后续针对抗菌肽的设计与优化奠定基础。
二、提示调优
采用APD3、CAMP、DBAASP、DBAMP和DRAMP等抗菌肽数据集，对预训练的AMP-GPT模型进行提示调优（PT，优化少量提示参数（Prompt Embeddings）），使其更贴合抗菌肽设计的特定需求。
三、知识蒸馏与强化学习优化
- 知识蒸馏：鉴于直接对AMP-GPT应用强化学习（RL）计算成本较高，通过知识蒸馏（KD）技术将其压缩为更高效的、基于循环神经网络（RNN）的学生模型AMP-Distillation，替代原始模型进行强化学习。
- 强化学习设计：在RL过程中，构建包含抗菌活性、针对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的归一化最小抑制浓度（nMIC）值，以及半胱氨酸残基要求的奖励函数，用于优化和筛选优质抗菌肽候选序列。
四、肽序列生成与筛选
- 生成方法：采用基于肽的自回归方法生成肽链字符串并拼接，生成过程中结合Marcel AMP分类器、针对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的MIC预测器，以及“肽序列含一个半胱氨酸残基”的要求提供奖励分数，引导优化方向。
- 筛选标准：
- 对生成肽进行物理化学性质分析；
- 通过CAMP、AMP-Scanner和Macrel等AMP分类概率筛选，去除非AMP序列；
- 保留仅含单个半胱氨酸的序列；
- 依据平均预测MIC分数，选出排名前五的序列用于实验验证。
五、实验验证与确定
合成筛选出的5个肽，针对六种ESKAPE病原体（粪肠球菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌）进行体外抗菌活性测定，最终确定AK15为理想抗菌肽，其对多种耐药菌表现出高效抗菌活性。
人工智能在生物体内的应用：活体蛋白质精准调控
一、核心策略：CAGE-Proxᵛⁱᵛᵒ（活体近端笼蔽-脱笼策略）
CAGE-Proxᵛⁱᵛᵒ是一套实现活体内蛋白质“按需激活”的技术体系，核心机制为“遗传编码+化学脱笼”：
- 遗传编码：通过基因工程在蛋白质的关键功能位点插入笼蔽型非天然氨基酸（ncAA，如TCOY、TCOC），使蛋白质因空间位阻暂时失活（Inactive）。
- 化学脱笼：通过生物正交反应（如TCO与四嗪的逆电子需求Diels-Alder反应），用小分子（如Me₂Tz、Tz-3）触发笼蔽结构解离，蛋白质构象调整，功能恢复（Active）。
该策略打通了从分子设计到活体应用的全流程，实现蛋白质在活体内“听指令工作”。
二、关键技术：机器学习辅助的aaRS进化
氨基酰-tRNA合成酶（aaRS）是插入非天然氨基酸的核心工具，其进化依赖机器学习辅助设计：
- 特征提取：通过DeepMSA提取序列进化特征，结合AlphaFold2建模+RosettaLigand计算的结构-结合能特征（如CartDDG），构建输入特征向量。
- 模型训练：以实验测定的ncAA掺入效率（二进制标签：有效/无效）为目标，用AutoGluon训练模型，预测高潜力aaRS突变体。
- 实验验证：通过细胞实验（如GFP荧光检测）和质谱分析（验证ncAA掺入与脱笼的质量变化），筛选出能高效识别TCOY/TCOC的突变体（如PylRS-9’），形成“计算预测→实验反哺”的闭环。
最终，突变后的aaRS将TCOY/TCOC连接到tRNA，在核糖体作用下与mRNA结合，于终止密码子（UAA）处插入ncAA，生成含笼蔽氨基酸的失活蛋白。
三、功能激活原理：蛋白质脱笼机制
- 失活状态：在蛋白质的“近端功能位点”（如酶活性中心、毒素催化域附近）插入TCOY/TCOC，因空间位阻阻断功能（如酶无法结合底物、毒素无法 cleavage 靶蛋白）。
- 激活过程：注入小分子脱笼剂（如Me₂Tz），触发生物正交反应，笼蔽结构解离，蛋白质构象恢复，功能激活（如酶活性恢复、毒素启动杀伤作用）。
四、PPI调控机制：精准免疫治疗应用
通过调控蛋白质-蛋白质相互作用（PPI），实现抗体的“肿瘤原位激活”，降低系统性风险：
- 失活状态：在抗体的关键结合界面（如抗CD3抗体与T细胞的结合位点）插入TCOY/TCOC，阻断抗体与靶标（如T细胞CD3、肿瘤细胞HER2）的相互作用，避免提前激活（如全身性T细胞活化）。
- 激活过程：肿瘤部位注射脱笼剂，抗体构象开放，恢复PPI（如T细胞与肿瘤细胞衔接），实现“肿瘤原位激活”的免疫治疗，减少细胞因子风暴（CRS）风险。
五、实验验证：肿瘤模型中的功能验证
以EGFR⁺肿瘤模型（A431细胞）验证策略有效性：
- 实验设计：
- 腹腔注射EGF-PA/LF-TCOY（EGF-PA靶向EGFR⁺肿瘤，LF-TCOY为笼蔽型炭疽致死因子，TCOY使其失活），注射时间为Day 0、2、4…14（持续递送失活LF到肿瘤）。
- 部分组在注射后1天，尾静脉注射Me₂Tz（脱笼剂），触发LF激活。
- 结果分析：
- PBS组：肿瘤持续快速增长，证明无干预时的自然进展。
- EGF-PA/LF-TCOY组：肿瘤增长与PBS组接近，证明TCOY有效笼蔽LF，使其失活。
- EGF-PA/LF-TCOY+Me₂Tz组：肿瘤几乎停止增长，证明脱笼后LF恢复活性，高效杀伤肿瘤。
- EGF-PA/LF组（阳性对照）：肿瘤增长缓慢，但对比可见“笼蔽+脱笼”策略的优势在于“可控激活”（通过调节脱笼剂剂量/时间精准控制活性）。
概念解释
- 生物正交反应：在活细胞、活体等复杂生物体系中高效进行，且不干扰生理过程的化学反应（如荧光标记、脱笼反应）。
- TCOY/TCOC：两类笼蔽型非天然氨基酸，分别基于酪氨酸和半胱氨酸改造，核心用于蛋白质功能的时空精准调控。
- A431细胞系：人源表皮癌细胞系，因EGFR过表达持续激活下游信号通路（如RAS-MAPK、PI3K-AKT），表现为无限增殖、抗凋亡等恶性表型，是肿瘤研究的经典模型。
综上，CAGE-Proxᵛⁱᵛᵒ技术通过“遗传编码+化学脱笼”的协同，实现了蛋白质在活体内的时空精准调控，为基础研究和精准治疗（如肿瘤免疫治疗）提供了革新性工具。
利用人工智能设计内在无序区（IDR）结合蛋白
一、研究背景与挑战
内在无序蛋白（IDP）及内在无序区（IDR）在生物学中起关键作用（参与多种蛋白质相互作用、与细胞信号通路相关、与疾病发生发展相关等），但由于缺乏固定结构、序列变异性高，传统靶向方法（如抗体、库筛选）存在耗时、易降解等问题。开发一种能基于序列设计IDR结合蛋白的通用方法具有重要意义。
二、设计方法
（1）模板库构建
通过三步法生成可识别多样化IDR的模板库：
- 支架生成：利用Rosetta设计重复蛋白支架（Rosetta Commons :
https://rosettacommons.org/），包裹扩展肽构象，每个重复单元与肽段形成氢键及疏水作用，覆盖LK、RT等多种二肽重复序列。 - 口袋特化：通过RFdiffusion优化结合口袋（系列教程：
https://github.com/RosettaCommons），提高与特定靶序列的匹配度，将结合单元从4个扩展至5个以增强亲和力（如LK重复肽结合力达皮摩尔级）。 - 口袋组装：重组不同来源的结合口袋，通过RFdiffusion连接形成刚性结构，最终生成1000个模板，覆盖多样序列和构象。
（2）线程化与优化
- 线程化：识别IDR中低复杂度、低同源性的独特子序列（8-40个氨基酸），映射到模板库的肽骨架，通过局部构象重采样匹配最优结合模式。
- 优化：采用三种扩散策略提升亲和力：
- 单端扩散：仅优化结合蛋白结构；
- 双端扩散：同时优化结合蛋白与靶肽；
- 基序扩散：保留关键相互作用基序，优化其余区域。
三、实验结果
（1）结合性能
- 针对18种合成肽和21种天然IDR（含GPCR配体、癌相关受体等），39/43靶标获得结合蛋白，平均测试22个设计/靶标。
- 亲和力：34个靶标达100pM-100nM，包括高极性序列（如EF1，84%极性残基）。
| 靶标类型 | 数量 | 成功结合数 | 平均亲和力范围 |
|---|---|---|---|
| 合成肽 | 18 | 18 | 9nM-180nM |
| 天然IDR | 21 | 21 | 100pM-100nM |
（2）特异性
全交叉结合实验（20×20矩阵）显示，设计蛋白仅与靶标紧密结合，无明显交叉反应（图5F）。
（3）结构验证
- 晶体结构：dynorphin A与结合蛋白DYNA_1b7的复合物结构（3.15Å）与设计模型吻合，界面主链RMSD 1.2Å，关键氢键作用完整。
- NMR验证：游离dynorphin A为无序态，结合后形成有序构象，与设计的扩展构象一致。
四、应用场景
- 蛋白富集：设计的FAM21结合蛋白可从细胞裂解物中富集完整WASH复合物；PER2结合蛋白可富集内源性PER2。
- 肿瘤靶向：MSLN结合蛋白（MSLN_1b1）特异性结合MSLN阳性HPAC细胞，不结合阴性MCF7细胞。
- 信号拮抗：DYNA_2b2可抑制dynorphin A介导的KOR信号，IC50为50nM。
五、结论
该方法利用IDR的构象异质性，通过“模板库+线程化+扩散优化”实现高效设计，为IDR靶向提供了通用工具，可应用于 proteomics、靶向治疗等领域。
多肽预测器-抗肥胖药物开发
本文开发了Peptide Predictor计算工具（https://github.com/Svensson-Lab/pro-hormone-predictor），通过识别PCSK蛋白酶切割位点，从人类分泌蛋白中预测出2683种未表征的肽段，并筛选出一种12-mer的BRINP2相关肽（BRP）。BRP在小鼠和猪中展现出减少食物摄入、抗肥胖的作用，且无恶心等副作用，其亲和力达皮摩尔到纳摩尔级。机制上，BRP独立于GLP-1受体、瘦素和黑皮质素4受体等已知通路，通过激活下丘脑CREB-FOS信号通路发挥作用，为肥胖治疗提供了新靶点。
一、研究背景与挑战
肽激素在能量稳态调控中起关键作用，但由于低丰度、易降解，传统生化纯化或库筛选方法难以高效识别新活性肽。已知的食欲调节肽（如GLP-1）虽有效，但存在恶心等副作用，且多数依赖已知信号通路（如GLP1R），亟需开发新的识别工具和候选分子。
二、方法：Peptide Predictor的开发与应用
- 工具开发
- 原理：基于PCSK家族蛋白酶（如PCSK1/3）的切割偏好（识别KR/RR/RK/KK位点），利用正则表达式（RegEx）从人类分泌蛋白中预测潜在肽段。
- 结果：从2082种分泌蛋白中筛选出373种高切割密度前体蛋白，预测出2683种肽段，涵盖脑、肝等36种组织，其中22%的肽段长度在5-25氨基酸（与已知GPCR配体尺寸匹配）。
- 肽库筛选
- 合成100种候选肽（5-25氨基酸，C端酰胺化），通过检测神经元细胞（NS-1）和胰岛细胞（INS1）的Fos基因表达（活性指标），筛选出BRP（THRILRRLFNLC），其可使Fos表达上调10倍以上。
三、BRP的发现与特性
- 序列与来源：12个氨基酸（THRILRRLFNLC），由BRINP2蛋白经PCSK1切割生成（两侧为KK和KR位点），在人脑脊液中浓度为700 pM-3 nM。
- 结构：AlphaFold预测为α-螺旋或线性构象，Leu8为关键活性位点（突变后失活）。
四、实验验证：BRP的体内外活性
| 模型 | 处理剂量 | 关键结果 |
|---|---|---|
| 小鼠（ lean ） | 5 mg/kg BRP | 3小时内食物摄入减少50%，20 mg/kg几乎完全抑制进食 |
| 小鼠（肥胖） | 5 mg/kg BRP | 14天治疗后体重降低4g，脂肪量减少，葡萄糖耐受性改善 |
| 猪（Yucatan） | 2 mg/kg BRP | 1小时内食物摄入减少50%，与利拉鲁肽效果相当，无焦虑行为 |
| 安全性验证 | 5 mg/kg BRP | 无恶心（无高岭土摄入）、无条件性味觉厌恶，不影响运动、体温和胃排空 |
高岭土：一种无营养的黏土，动物在恶心时会异常摄入。用于异食癖测试
- 药代动力学：血浆半衰期<10分钟，10 mg/kg剂量下峰值浓度达15-20 nM，可通过血脑屏障（脑内浓度为血浆的10%）。
五、作用机制
- 通路独立性：
- 不依赖已知食欲调节通路：在GLP1R拮抗剂存在时仍有效，在瘦素缺陷（ob/ob）和MC4R敲除小鼠中仍能减少食物摄入。
- 分子机制：
- 激活cAMP-PKA-CREB-FOS通路：BRP与Gαs偶联GPCR结合，升高cAMP水平，激活PKA，使CREB在Ser133磷酸化，最终诱导Fos表达。
- 中枢作用：外周注射后激活下丘脑弓状核、背内侧核等区域的FOS阳性神经元，且不与POMC神经元共定位。
六、意义与展望
- 提供了通用肽发现工具（Peptide Predictor），实现从序列到活性肽的高效筛选。
- BRP作为新型抗肥胖肽，克服了传统药物的副作用（如恶心），且作用机制独特，为肥胖治疗提供新方向。
总结
人工智能在材料中的作用
- 加速材料研发：利用机器学习、深度学习分析海量数据，预测新材料性能、结构与相互作用，辅助设计和发现，如借模型推理未知材料性能，缩短研发周期。
- 优化制造与控制：优化材料制造流程，提升效率与质量，实现智能制造、自适应制造；还能模拟特殊环境（高温、高压等 ）下材料性能，助力极端条件用材料研发。
- 性能与应用拓展：优化材料性能、开展多物理场建模；挖掘新应用领域、开发新产品，如设计仿生、量子、功能材料等。
对我们的意义
- 推动科技突破：加速新材料诞生，为芯片、能源、医疗等领域提供支撑，如新型电池材料助力能源革命，仿生材料赋能生物医学。
- 降低成本与资源消耗：通过智能设计、优化流程，开发低成本、高性能材料，减少研发试错成本；全周期评估推动可持续生产，节约资源。
- 构建创新生态：促进材料科学社区知识共享、跨领域协作，催生“AI+材料”复合型人才需求，推动学科交叉融合与行业创新发展 。
启发：形成知识资产
提问：有什么是AI能做，我们不能做的？能不能利用人工智能做出一些极具原创性的方向？
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